导语：
上一期内容，我们较为全面的介绍了阑尾黏液性肿瘤的相关知识点，本期我们的病理诊断“秘密课”将继续着眼于胃肠道章节，讲解结肠炎症性肠病中Crohn病的临床、病理学特征等内容。图片
◀（五）结肠Crohn病 ▶1
临床特征
Crohn病是胃肠道反复发作的慢性炎症，临床反复出现慢性炎症、和/或活动性炎症，并有静息期（periods of respite）。女性比男性稍多见（二者比例1.3:1）。从地域来说，北纬地区的人更为多见。Crohn病相应分类方案中，Montreal分类参考的指标有患者年龄、解剖部位、临床表现。就年龄来说，Crohn病患者大部分为10-40岁，40-70岁之间也是一个小的发病高峰。估计美国成人发生率约为200例/十万人。儿童发生率稍低，青少年发生率估计约为40例/十万人。就发病部位来说，30-40%的患者局限于小肠，30-40%为结肠回肠受累，其余10-20%局限于结肠。最初位于小肠或结肠的患者，各自约20%会进展为两处部位均受累。就Crohn病肠炎来说，右半结肠肠炎要比左半结肠肠炎多见，二者比例各约50%、40%；全结肠炎最少见，仅约10%。Crohn病的临床表现极不一致，具体也和胃肠道受累范围不一有关。最常见临床表现为伴或不伴血液的腹泻。儿童患者常表现为发热、体重减轻。有相当一部分（可高达25%）患者在胃肠道症状之前会有肛周病变，如皮赘、肛裂、溃疡。一定要注意的是，高达1/4的Crohn病患者会有胃肠道外表现，且结肠受累者这一风险增加。Crohn病的胃肠道外表现具体有少关节型关节病（pauciarticular arthropathy，指四个以下的关节受到波及）、多关节型关节病（polyarticular arthropathy）、周围关节痛、肉芽肿性血管炎、皮肤黏膜病变、巩膜炎、葡萄膜炎、原发性硬化性胆管炎（不过该病更多见于溃疡性结肠炎患者）。2
病理学特征
Crohn病累及结肠、以及在整个胃肠道时，其特点为散在分布或节段性分布；累及肠壁的炎症表现为特征性的透壁性、导致受累结肠节段性增厚，因此切除标本大体检查时肠壁无法摊平。肠壁增厚的同时，Crohn病浆膜面的其他显著特征还有淤血、纤维素渗出、脂肪包裹（又称爬行脂肪【creeping fat】，指炎症和纤维化的肠周肠系膜脂肪组织扩张，具体表现为脂肪呈手指突起状延伸、紧紧包裹住受累肠段）。打开肠腔，黏膜一般描述为“铺路石样”，这是由于黏膜并不连续、与相邻的完好而水肿黏膜形成的表现。Crohn病中的溃疡最初一般为相对小而境界清楚的阿弗他溃疡，边缘可有充血；随着病变进展，溃疡拉长并相互连接，形成纵行、匐行性溃疡，相关描述称为“熊掌型”纹路。Crohn病的大体和镜下均为特征性的“跳跃性病变”，即节段性累及肠壁。如前所述，Crohn病一般为受累肠壁黏膜面和浆膜面不同情况的混合。与包括溃疡性结肠炎在内的所有特发性炎症性肠病相似，黏膜损伤一般表现为有慢性、和/或活动性黏膜损伤。黏膜慢性损伤的特征有：隐窝结构紊乱（如隐窝间隙不规则、隐窝分支、隐窝变短、隐窝萎缩或退缩、表面上皮呈绒毛状）、基底处淋巴浆细胞增多、整个黏膜固有层的弥漫混合性淋巴浆细胞炎症、化生（如左半结肠的Paneth细胞化生、幽门腺化生）、基底处出现淋巴细胞簇。活动性黏膜损伤的特征则有中性粒细胞性隐窝炎、隐窝脓肿、糜烂、溃疡、上皮修复性改变或退行性改变、坏死。慢性和/或活动性黏膜损伤的组合，导致显微镜下描述可有下列不同情况：慢性非活动性肠炎，慢性活动性肠炎，活动性肠炎。Crohn病中其他的黏膜表现还有境界清楚的非坏死性上皮样肉芽肿、幽门腺化生，但这些对于诊断来说，既不敏感、又不特异。Crohn病活检标本中，高达50%可见非坏死性肉芽肿；如果是切除标本，则这一几率高达60%。需要注意的是，必须保证这些肉芽肿并非隐窝破裂所致的黏液相关肉芽肿，后者常见于溃疡性结肠炎。尽管幽门腺华夏可继发于结肠的任何类型黏膜慢性损伤，但在Crohn病要比溃疡性结肠炎更常见；且如果发现，一般最多见于回盲部或右半结肠。就糜烂和溃疡来说，如大体描述中所说，活动性Crohn病中最常见的黏膜溃疡是小而表浅的阿弗他溃疡，随着时间的延长和活动性病变的持续，很多会融合而形成Crohn病中特征性的纵行、匐行性“熊掌状”溃疡。组织学上，阿弗他溃疡一般是表浅的黏膜溃疡、位于反应性淋巴细胞簇上方，伴或不伴中性粒细胞性炎症。随着溃疡的愈合，其周边可见隐窝不规则、上皮呈矮立方状且胞质嗜酸性，即修复性改变，且核浆比相对增加。切除标本中，Crohn病的肠壁改变会更明确。典型情况下，有发育良好的淋巴细胞簇、伴或不伴生发中心，有些远离黏膜活动性溃疡处。这些淋巴细胞簇一般见于黏膜和黏膜下交界处，也可全层均有、超出固有肌层达浆膜下脂肪组织。淋巴细胞簇可伴或不伴肉芽肿性炎。Crohn病中肠壁其他的典型表现还有裂隙性溃疡，具体为垂直于肠壁长轴的刀割样溃疡。这种溃疡可突破黏膜下层及固有肌层，并可伴窦道、瘘管、肠周脓肿形成。与前述肠壁损伤相伴的则是大量损伤反应所致的表现，如黏膜下纤维化、神经增生、黏膜肌层和固有肌层增生、神经丛表现、血管周围淋巴细胞簇、浆膜炎。图片
图28. Crohn病组织学表现。（上）低倍镜下，可见散在的慢性活动性肠炎，且伴有透壁性炎症，黏膜下有淋巴细胞簇，并有累及黏膜和黏膜下的非干酪样坏死性肉芽肿；（下）高倍镜下，显示慢性活动性肠炎，并伴深溃疡及肉芽肿。3
辅助检查
病理诊断Crohn病并无特异性辅助检查。不过，做出明确诊断之前一般需要仔细的结合临床、血清学、内镜等表现。对于伴显著肉芽肿或有坏死性肉芽肿的病例来说，需要做GMS染色和快速抗酸染色排除感染可能。这种情况下更为敏感的是在福尔马林固定、石蜡包埋组织中进行细菌和真菌成分的PCR检测。需要注意的是，溃疡区、尤其正在进行免疫调节生物制剂治疗的患者，需要仔细评估细胞有无病毒损伤相关表现。免疫组化有助于确定CMV感染或腺病毒感染。此外，富于淋巴细胞和浆细胞的溃疡中，可进行EB病毒显色原位杂交检测。4
预后及治疗
Crohn病的临床经过高度不一。该病的治疗目的在于诱导并维持临床缓解，这方面的相关药物有氨基水杨酸盐、抗生素、强的松、巯基嘌呤类似物（如巯唑嘌呤、6-巯嘌呤）、甲氨蝶呤、抗TNF单克隆抗体（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）、抗α4整合素单克隆抗体（如那他珠单抗）。美国和丹麦的长期随访研究中，约10%的患者维持缓解，70%有长期间断性发病过程，20%有长期的连续慢性及活动病变。对于药物无效或出现腹腔脓肿、肠梗阻、中毒性巨结肠、异型增生或恶性病变的患者，可考虑手术。提示患者术后复发风险的特征有深在/瘘管性病变、确诊时年龄低、术前干预的持续时间段、肛门周围病变、回肠-结肠病变。重要的是，Crohn病患者发生小肠和结直肠腺癌的风险升高，这是由于反复的慢性、活动性黏膜损伤导致的。最近有研究提出，长期Crohn病情况下患者发生异型增生的25年风险估计在12%至25%之间。图片
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